Nuove interessanti acquisizioni sul recettore 5-HT2C
LUDOVICA R. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 18 marzo 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La scoperta avvenuta oltre 30 anni fa del recettore della serotonina 5-HT2C, inizialmente denominato 5-HT1C, non lasciava presagire il grande numero di interessanti elementi che avrebbe rivelato il suo studio in qualità di recettore accoppiato a proteine G (GPCR) e in una varietà di applicazioni cliniche. L’identificazione e la caratterizzazione fisiologica e biochimica hanno avuto inizio studiando la distribuzione e le caratteristiche farmacologiche dei siti di attività della mesulergina, un ligando che consentì di individuare sedi di azione ad altissima affinità per la serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT), poi identificate con i nuovi recettori. I recettori 5-HT2C (5-HT1C) furono anche fra i primi tipi recettoriali serotoninergici ad essere clonati.
Con un’esaustiva rassegna che ripercorre la storia recente delle indagini su questa molecola e ne segue gli sviluppi fino alle più recenti implicazioni nella terapia della depressione, dell’obesità e della dipendenza da sostanze psicotrope, Palacios e colleghi fanno il punto delle conoscenze attuali, suggerendo future direzioni della ricerca.
(Palacios J. M., et al. A short history of the 5-HT2C: from the choroid
plexus to depression, obesity and addiction treatment. Psychopharmacology (Berl) – Epub ahead of
print doi: 10.1007/s00213-017-4545-5, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Institute of Biomedicine and Biotechnology of
Cantabria, IBBTEC, University of Cantabria, CSIC, SODERCAN, Center of
Investigation Biomedica CIBERSAM, Santander (Spagna);
Department of Pharmacology and Therapeutics, School of Biomedical Sciences,
Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, The University of
Melbourne, Parkville (Australia); The Florey Institute of Neuroscience and
Mental Health, The University of Melbourne, Parkville (Australia); Department
of Molecular Medicine, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA (USA).
Qualche cenno storico può aiutare il lettore non specialista della branca ad entrare in argomento.
Nel 2011 all’età di 91 anni è scomparso Maurice M. Rapport, il biochimico che, trasferitosi dal California Institute of Technology (CIT) alla Cleveland Clinic Foundation dove ebbe la collaborazione di Irvine H. Page e Arda A. Green, nel 1948 isolò e denominò serotonina la molecola responsabile di un effetto vasoattivo piastrinico studiato da tempo[1]. Rapport da solo ne identificò la struttura quale 5-idrossitriptamina (5-HT) ed aprì la strada alla ricerca che ne ha indagato il ruolo di neurotrasmettitore nel cervello. Ricordiamo che, indipendentemente, il farmacologo italiano Vittorio Erspamer, che aveva isolato dagli anfibi oltre un centinaio di molecole ad azione neurotrasmissiva e aveva studiato le monoammine nel sistema delle cellule enterocromaffini dei vertebrati, isolò la 5-HT dalla mucosa intestinale di rana, lavorando col suo professore Maffo Vialli, nel 1935, l’anno della sua tesi di laurea[2]. Erspamer aveva chiamato “enteramina” la serotonina.
Dopo l’isolamento dell’ammina biogena da parte di Rapport, Erspamer aveva continuato i suoi studi, stabilendo la struttura indolica della molecola nel 1952 e, infine, identificando l’enteramina con la serotonina in uno studio condotto con Asero[3].
Nel 1953 Twarog e Page rilevarono la 5-HT in estratti di cervello, portando a 3 i distretti dell’organismo in cui l’indolalchilammina era stata isolata: piastrine, tratto gastroenterico ed encefalo.
Gli studi sulla serotonina, insieme con quelli dedicati agli altri neurotrasmettitori, hanno segnato un’epoca della ricerca, alla quale si può dire sia seguita quella dei recettori, che ancora costituiscono un argomento di speciale interesse e di grandi investimenti, sia in neuropsicofarmacologia sia in neurobiologia molecolare.
Anche la storia dei recettori della serotonina ha origini lontane negli anni Cinquanta del Novecento, e convenzionalmente si fa risalire il suo inizio alla pubblicazione nel settembre 1957 del lavoro di Gaddum e Picarelli, Two kinds of tryptamine receptor[4]. L’incipit del riassunto dello studio recita: “Vi sono due tipi di recettore della triptamina nell’ileo della cavia, specificamente i recettori M che possono essere bloccati dalla morfina e i recettori D che possono essere bloccati dalla dibenzilina”[5]. Gli autori concludono ipotizzando che i recettori tipo M sono localizzati nel tessuto nervoso, mentre quelli tipo D sono nel tessuto muscolare liscio.
Lo sviluppo
dei saggi con radioligando negli anni Settanta dà inizio alla storia recente: i
siti di legame contraddistinti da alta affinità per [3H]-5-HT furono
indicati come recettori 5-HT1; i siti con alta affinità per [3H]-spiroperidolo furono definiti recettori 5-HT2.
L’impiego delle tecniche di biologia molecolare ha poi consentito la rapida
scoperta di numerosi sottotipi recettoriali raggruppati in tre famiglie
principali: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3[6].
Il recettore della serotonina 5-HT2C, in passato denominato 5-HT1C, appartiene alla famiglia dei recettori 5-HT2, costituita da 3 membri (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C) che presentano 46-50% di omologia di sequenza e sono accoppiati mediante la famiglia Gq/11 di proteine G alla cascata della fosfolipasi C, che implica l’idrolisi del fosfatidil-inositolo 4,5-difosfato (PIP2) e l’incremento di Ca2+ intracellulare. I recettori 5-HT2C (cromosoma: Xq24) presentano una distribuzione molto interessante: plesso coroide[7], midollo spinale, globo pallido, corteccia cerebrale, ipotalamo, setto, sostanza nera mesencefalica, nuclei del rafe dorsale e mediano; ma è molto difficile schematizzarne il ruolo fisiologico. D’altra parte, per quanto riguarda i correlati funzionali e clinici, è importante sottolineare che, non disponendo fino ad anni recenti di farmaci selettivi in grado di distinguere con certezza fra membri della famiglia 5-HT2, molti ruoli attribuiti in passato ai 5-HT2A verosimilmente riguardano o possono riguardare anche uno o entrambi gli altri sottotipi (5-HT2B, 5-HT2C).
Come ricordano Palacios, Pazos e Hoyer, i recettori 5-HT2C furono scoperti studiando le caratteristiche farmacologiche e la distribuzione di siti identificati mediante il legame a [3H]-mesulergina, primariamente nel cervello, usando il legame a radioligando e l’autoradiografia in sezioni sottili di tessuto cerebrale. Allora la mesulergina (SDZ CU-085) era definita “un ligando con proprietà serotoninergiche e dopaminergiche”.
Gli studi autoradiografici ad alta risoluzione rivelarono il primo elemento inaspettato e di notevole interesse: un labelling di [3H]-mesulergina rilevantemente forte del plesso coroide di ratto, dove i recettori erano fittamente addensati nelle cellule epiteliali[8]. Ma, soprattutto, i siti rilevati con la mesulergina presentavano caratteristiche farmacologiche diverse da quelle caratterizzanti i recettori serotoninergici a quel tempo noti o ipotetici. Nonostante le indubbie somiglianze di questi nuovi siti di legame con i recettori serotoninergici 5-HT2, per la loro altissima affinità con la 5-HT si decise di denominarli 5-HT1C. Nei 10 anni successivi, durante i quali si scelse di convertire il nome in 5-HT2C, il nuovo tipo recettoriale fu estesamente caratterizzato farmacologicamente, anatomicamente e fisiologicamente, e, come si è già ricordato nelle righe introduttive, fu tra i primi recettori della serotonina ad essere sequenziato e clonato.
Il sottotipo recettoriale serotoninergico 5-HT2C è un GPCR con una struttura genica molto complessa ed una caratteristica che lo rende una vera e propria rarità nella famiglia dei GPCR: esistono numerose varianti di 5-HT2C, particolarmente nella specie umana, a causa dell’editing dell’RNA[9], accanto ad alcune splice variants.
Lo studio della distribuzione ha consentito di riconoscere la partecipazione dei 5-HT2C ad alcuni importanti processi cerebrali e mentali. Ad esempio, la presenza numerosa sulle membrane di neuroni di ippocampo, ipotalamo, setto e neocorteccia, in critica connessione di circuito, indica la loro attivazione durante le risposte del sistema limbico e, pertanto, l’intervento nel conferimento di tono affettivo ed emotivo ad esperienze della vita quotidiana. La loro presenza nella substantia nigra mesencefalica e nel nucleo pallido (globus pallidus) indica la partecipazione a processi rilevanti per il comportamento motorio. I recettori 5-HT2C sono anche densamente presenti sulle membrane degli interneuroni inibitori GABAergici dei nuclei del rafe dorsale, costituendo la base morfologica molecolare per il ciclo a feedback negativo fra interneuroni e neuroni serotoninergici nei nuclei del rafe dorsale: l’eccitazione, attraverso i recettori 5-HT2C delle cellule inibitrici rilascianti GABA, causa la loro azione repressiva dell’attivazione dei neuroni segnalanti mediante 5-HT.
Intense ricerche hanno consentito di individuare numerosi ligandi terapeuticamente attivi dei recettori 5-HT2C, sia agonisti, sia antagonisti o agonisti inversi. In particolare, è ben noto agli psichiatri che numerosi antidepressivi ed antipsicotici sono antagonisti/agonisti inversi dei 5-HT2C.
L’Agomelatina, un antagonista dei recettori 5-HT2C è una molecola registrata come farmaco per la depressione maggiore, ma ha già avuto anche altri impieghi. L’agonista Lorcaserina è registrata per il trattamento di aspetti dell’obesità ed ha un’ulteriore potenziale impiego nella dipendenza da sostanze psicotrope e, specialmente, da nicotina nel tabagismo.
Evidenze sperimentali indicano che i recettori 5-HT2C sono implicati negli spasmi degli arti inferiori indotti da danno del midollo spinale; l’efficacia dimostrata negli studi di verifica suggerisce il trattamento con antagonisti/agonisti inversi dei recettori 5-HT2C, quali ciproeptadina o SB206553.
Dati significativi supportano un ruolo dei recettori 5-HT2C nella fisiopatologia della schizofrenia, anche se è difficile caratterizzare e, più di ogni altra cosa, delimitare tale ruolo, distinguendolo da quello mediato da altri recettori in altri sistemi di segnalazione. La Vabicaserina, un agonista dei recettori 5-HT2C, è stata sperimentata e valutata per il trattamento delle psicosi schizofreniche e dell’obesità, ma poi il processo che porta allo sviluppo del farmaco/medicamento è stato arrestato[10].
Altre evidenze sperimentali hanno suggerito un possibile ruolo dei recettori 5-HT2C in varie forme di epilessia. Su questa base sono stati avviati vari studi.
Le potenzialità per nuove indicazioni dei ligandi dei recettori 5-HT2C sono notevoli, come suggerito da vari studi preclinici e da studi genetici di associazione estesa all’intero genoma (GWAS) su depressione, tendenza al suicidio, obesità, disfunzione sessuale, vulnerabilità per dipendenza (addiction) ed assunzione compulsiva.
Come è possibile leggere in dettaglio nel testo dello studio qui recensito, i 5-HT2C sono quasi sicuramente implicati nell’azione di numerosi antidepressivi/antipsicotici di uso consolidato nella pratica della clinica psichiatrica, e sono verosimilmente fra i responsabili dell’effetto collaterale indesiderato di incremento ponderale che si osserva nel trattamento con vari farmaci antipsicotici.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Rapport M. M., et al.
Serum vasoconstrictor
(serotonin). IV. Isolation and characterization. Journal of Biological Chemistry 176: 1243-1251, 1948.
[2] La tesi aveva per titolo: Il sistema delle cellule enterocromaffini nei vertebrati. L’importanza del lavoro di Erspamer fu sottolineata da Viktor Mutt del Karolinska Institutet con queste parole: “Vittorio Erspamer ha realizzato nel nostro tempo quello che i suoi connazionali, Cristoforo Colombo da Genova e Amerigo Vespucci da Firenze, fecero cinque secoli fa: scoprire un continente da esplorare”. Spiace leggere in Basic Neurochemistry, testo di riferimento per la neurochimica anche in Italia, due menzioni entrambe col cognome sbagliato (“Esparmer”), segno evidente che l’autrice del capitolo sulla serotonina, Julie G. Hensler, non conosceva affatto questo straordinario ricercatore e il suo prezioso e monumentale lavoro neurochimico [Cfr. Basic Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price), p. 301, AP, 2012]. Alla sua scomparsa, il ricordo commosso che ne fece Rita Levi-Montalcini fu un’occasione per rendere pubblica la stima incondizionata che tutta la vita aveva nutrito per lui.
[3] Vittorio Erspamer and Biagio Asero, Isolation of Enteramine from Extracts of Posterior Salivary Glands of Octopus Vulgaris and of Discoglossus Pictus Skin. Journal of Biological Chemistry 200 (1): 311-318, 1953 (lavoro del 1952 inserito nel numero del 1° gennaio ‘53).
[4] Gaddum J. H. & Picarelli Z. P., Two kinds of tryptamine receptor. Br J Pharmacol Chemother. 12 (3): 323-8,
1957.
[5] Gaddum J. H. & Picarelli Z. P., op. cit.: abstract.
[6] Alla famiglia dei recettori 5-HT3 appartengono anche: 5-HT4, 5-ht5A, 5-ht5B, 5-HT6, 5-HT7. Per una descrizione dettagliata dei sottotipi recettoriali della serotonina si rimanda a manuali e trattati di neurochimica e neurofarmacologia.
[7] Ricordiamo che i plessi corioidei o coroidei o coroidi sono le formazioni plessiformi della tela corioidea che secernono il fluido cefalo-rachidiano o liquor nei ventricoli cerebrali.
[8] Si è ipotizzato, sulla base di suggestive evidenze sperimentali, che la serotonina, mediante l’attivazione dei recettori 5-HT2C, possa regolare il volume e il flusso del fluido cerebrospinale.
[9] È infatti uno dei pochi recettori accoppiati a proteine G il cui mRNA va incontro ad editing. Ricordiamo che per editing si intende la modificazione dei trascritti del gene contestualmente alla trascrizione o come evento post-trascrizionale.
[10] Si rimanda al testo dell’articolo recensito per un approfondimento.